La cavia al silicio

di Marina Berati

Introduzione

Nel numero di giugno 2004 di Techology Review, rivista americana dedicata alle ultime scoperte tecnologiche, e' stato pubblicato un articolo intitolato "The silicon guinea pig" (di David H. Freedman), che racconta come gli scienziati della Cornell University stiano sviluppando una nuova tecnologia che unisce le colture cellulari ai chip di silicio per creare un metodo di test delle sostanze chimiche che possa garantire risultati affidabili, al contrario di quelli che oggi si ottengono dai test su animali. L'articolo sottolinea esplicitamente la scarsa affidabilita' dei test su animali, evidenziando la necessita' di metodi realmente efficaci.

Riportiamo qui un riassunto commentato dei concetti principali esposti nell'articolo, rimandando, per una lettura completa, al sito www.technologyreview.com (numero di giugno 2004). L'articolo tradotto in italiano sara' disponibile nella versione italiana della rivista nel numero di dicembre 2004.

Test su animali e colture cellulari

La cavia al silicio e' stata ideata dal prof. Michael Shuler e il suo staff per superare il problema della mancanza di test affidabili per i farmaci o altre sostanze chimiche in generale. Secondo l'articolo "... attualmente non esistono tecniche veloci e affidabili in grado di predire se un composto sperimentale avra' effetti tossici - se fara' ammalare le persone anziche' guarirle. I test su animali sono il meglio che i produttori di farmaci riescono a fare, ma sono lenti, costosi, spesso non accurati, e da molti osteggiati."

Le compagnie farmaceutiche utilizzano anche colture cellulari per lo screening preventivo di nuovi prodotti: i piu' tossici possono essere individuati attraverso questo metodo, e, se si usano cellule umane e non animali, le colture cellulari risultano maggiormente predittive dei test sull'animale intero, ma rimane vero che anche i metodi basati su colture cellulari vanno migliorati tecnologicamente, per fare in modo che risultino sempre migliori e che diano conto anche delle interazioni tra gli organi e tessuti.

E' quanto hanno fatto Shuler e altri, sviluppando colture cellulari piu' sofisticate le quali, combinate con la tecnologia al silicio, anziche' simulare un unico organo o tessuto umano, interconnettono tra loro i vari organi, simulando gli effetti di un composto chimico che "viaggia" lungo il corpo di un organismo vivente, passando da un organo all'altro. Shuler non e' l'unico che sta lavorando nel campo: l'ingegnere tissutale Linda Griffith del MIT ha costruito un chip al silicio che simula alcune delle funzioni del fegato, mentre Shuichi Takayama, un ingegnere biomedico dell'Universita' del Michigan, ne ha costruito uno che imita il comportamento del sistema vascolare.

Ma Shuler ha fatto un passo oltre. Lavorando col collega Greg Baxter, ha combinato vari organi animali su un unico chip, simulando cosi' un intero mammifero. Altre versioni dei chip di Shuler tentano di andare ancora oltre, usando cellule umane per riprodurre piu' fedelmente gli effetti di un composto chimico nel corpo umano.

Afferma testualmente l'articolo: "Secondo un recente studio del Tufts University Centre for the Study of Drug development, per ogni farmaco che raggiunge il mercato, l'industria farmaceutica spende in media 467 milioni di dollari nei test clinici sugli esseri umani - e la gran parte dei soldi viene sprecata in farmaci che non funzionano, o perche' non sono efficaci, o perche' si dimostrano tossici."

Come funziona

Michael Shuler e' un professore di ingegneria chimica di 57 anni che ha sempre avuto la passione per i processi biologici. Nel 1989 ha iniziato a interessarsi ai test di tossicita', e ben presto gli e' nata l'idea "perche' non costruire una coltura cellulare che simuli il percorso di una sostanza chimica attraverso i vari organi?". Si trattava proprio di un problema di ingegneria chimica: comparti in vetro riempiti con vari tipi di cellule interconnessi tra loro da tubi e collegati a una pompa che fa scorrere in essi un fluido.

Era pero' necessario costruire un modello miniaturizzato, sia per ragioni pratiche di spazio, sia per simulare meglio quanto avviene in un organismo reale. A questo punto e' arrivato in aiuto Greg Baxter, biologo molecolare specializzato in microfluidi - in sostanza, "tubature" microscopiche su chip di silicio. Unendo le due specializzazioni, nel giro di un anno e' stato costruito il primo prototipo.

Per costruire un simile dispositivo, i ricercatori incidono minuscoli solchi che sembrano piccoli graffi in un chip di silicio grande un pollice. Questi solchi servono come condotti per il trasporto del fluido. La lunghezza, larghezza e disposizione dei solchi sono studiati per replicare il piu' fedelmente possibile il flusso del fluido e l'esposizione alle sostanze chimiche cui le celle sono sottoposte negli organi veri. Afferma Shuler "Volevamo che l'ambiente in cui le cellule si trovavano fosse il piu' realistico possibile, a partire dal ricevimento delle sostanze nutritive fino alla rimozione delle scorie, allo stress meccanico cui sono sottoposte".

Come in un organismo reale, ogni organo o tessuto gioca un ruolo specifico all'interno del chip. Il fegato e l'intestino scindono i composti in molecole piu' piccole, per esempio, mentre il grasso - formato non solo da cellule ma anche da un gel spugnoso - spesso trattiene i composti, rilasciandoli dopo un certo tempo. Viene inoltre di solito incluso un organo o tessuto "target", che serve a dimostrare l'effetto finale del composto; puo' trattarsi di un tumore, o un tessuto particolarmente vulnerabile, come quello polmonare, o il midollo spinale.

Shuler, con l'aiuto di un gruppo di studenti e collaboratori della Cornell University e di altri istituti, sta lavorando a una ulteriore miniaturizzazione e automatizzazione della tecnologia. L'obiettivo: un insieme di 96 chip, che occupi in tutto lo spazio di un foglio A4, all'interno di un laboratorio robotizzato in cui, in maniera estremamente rapida, vengano aggiunti farmaci e controllati i risultati. Questo sistema, non solo potrebbe sostituire le tradizionali colture cellulari, ma ridurrebbe anche la pratica della sperimentazione su animali, in cui i ricercatori devono usare un gran numero di animali per testare vari dosaggi di ciascun farmaco, e controllare nel tempo gli animali per verificare leggeri effetti collaterali. "Stiamo parlando di effettuare in uno o due giorni un test che richiederebbe mesi con gli animali" afferma Shuler. Shuler prevede che il costo di ciascun chip si aggirera' sui 50 dollari, completo di cellule, contro le centinaia o migliaia di dollari necessarie per comprare e mantenere un unico animale di laboratorio.

Simulare animali o umani?

Il passo che precede i test sugli umani, e', ad oggi, il test su varie specie animali. Afferma testualmente l'articolo "Questo ruolo non e' svolto molto bene dai test animali. Quattro farmaci su cinque che passano con successo i test su animali finiscono per fallire nei test clinici su umani, di solito a causa di questioni di sicurezza. Parte del problema consiste nel fatto che i topi non ci possono dire se hanno mal di testa, visione appannata o crampi allo stomaco. Ma la questione principale e' semplicemente che gli organi animali, e i processi che in essi hanno luogo, non sono identici a quelli degli umani. Nessuno puo' sapere quanti farmaci che sarebbero stati sicuri per gli umani sono stati invece messi da parte perche' facevano ammalare alcuni animali. (La penicillina, per esempio, e' tossica per il porcellino d'india, ma fortunatamente venne anche testata sul topo)."

Dall'articolo appare dunque chiaro il giudizio negativo dei test su animali: non sono affidabili, sono fallaci, inefficaci, costano molto, sono lenti.

Purtroppo l'inerzia della comunità scientifica, legata a metodologie risalenti al 1927, obbliga anche gli innovativi tecnici della Cornell University a sviluppare coi loro microchip cellulari, anziche' un modello umano, un modello animale, in prima istanza, perpetuando cosi' la fallacia dei test su animali. Se il problema e' che l'animale e' diverso dall'uomo, il MODELLO di un animale continuera' ad essere diverso dall'uomo! Cosi', si perde tempo prezioso.

Allo scopo di "avere un impatto commerciale" (cosi' asserisce l'articolo), anziche' dedicarsi subito al modello umano, questi ricercatori stanno sviluppando una prima versione che simula animali. Tanto di guadagnato per gli animali, ne moriranno molti di meno e con poca sofferenza (solo quelli necessari per costituire le colture cellulari), ma niente di guadagnato per la scienza, che continuera' a usare un modello animale inefficace. Si continuera' a guarire dal cancro i topi, e non gli umani, insomma.

Ma le speranze non sono perdute, perche' Shuler sta gia' utilizzando modelli umani, in particolare nel testare i "cocktail anticancro". Si tratta di definire complicati schemi multifarmaco per curare il cancro negli umani, processo che oggi viene portato avanti con una serie di tentativi successivi direttamente sui pazienti. Lo scopo e' quello di trovare un mix di farmaci che curi la malattia ma non abbia effetti collaterali devastanti. Nel modello al silicio, Shuler incorpora cellule tumorali (tumore uterino, o tumore al colon, ecc.) per realizzare un modello realistico della malattia. Prova poi i vari mix di farmaci per trovare quale uccide le cellule tumorali senza far ammalare il resto del sistema. Dato il basso costo e la velocita' di questi test, si possono provare decine e decine di combinazioni senza mettere in pericolo la vita dei pazienti.

La speranza e' che la strada seguita sia questa, e non quella, del tutto inutile, del topo di silicio.

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